Una variante genética presente en aproximadamente una de cada cuatro personas podría estar modificando el cerebro años antes de que el alzhéimer dé la cara. Investigadores de los Gladstone Institutes han descubierto cómo APOE4, el factor de riesgo genético más fuerte conocido para la enfermedad de Alzheimer, desencadena cambios moleculares tempranos que reducen el tamaño de las neuronas y provocan hiperactividad en circuitos de memoria.
El hallazgo, publicado en Nature Aging según informa ScienceDaily, revela una cadena molecular completa: APOE4 aumenta los niveles de una proteína llamada Nell2, que a su vez encoge las neuronas y las hace disparar de forma excesiva. En ratones modelo, aquellos con mayor hiperactividad cerebral en edades jóvenes desarrollaron posteriormente los problemas de memoria más graves.
Cambios cerebrales detectables antes de los síntomas
APOE4 aparece en aproximadamente el 25% de la población general, pero está presente en entre el 60% y el 75% de las personas con alzhéimer. Estudios anteriores ya habían observado signos de actividad cerebral anormalmente elevada en portadores humanos de APOE4 antes de la mediana edad, y esa hiperactividad temprana se había asociado con deterioro cognitivo posterior. Sin embargo, faltaba comprender el mecanismo celular responsable.
«Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que ha examinado directamente qué hace APOE4 a la función de las neuronas en diferentes edades», explica Misha Zilberter, científico principal en Gladstone y autor sénior del trabajo. «Encontramos cambios fundamentales en los circuitos cerebrales que ocurren en ratones jóvenes que todavía tenían aprendizaje y memoria normales, y lo más importante, que esos cambios predecían el desarrollo de déficits cognitivos a edades más avanzadas».
Los investigadores registraron la actividad cerebral de ratones jóvenes portadores de APOE4 y analizaron neuronas individuales de sus cerebros. Detectaron actividad neuronal excesiva en dos áreas del hipocampo, la región cerebral central para la memoria. Esas mismas zonas del hipocampo también se han encontrado hiperactivas en personas portadoras de APOE4.
Neuronas más pequeñas y excitables
Las neuronas de las regiones afectadas eran más pequeñas en ratones APOE4 que en ratones con APOE3, una versión del gen asociada a menor riesgo de alzhéimer. Las neuronas más pequeñas tienden a responder más fácilmente a la estimulación, lo que las hace más propensas a disparar en exceso. En ratones con APOE3, las neuronas hipocampales también se volvieron más excitables eventualmente, pero ese cambio no apareció hasta que los animales eran ancianos.
«Esto sugiere que APOE4 acelera un proceso que se asemeja al envejecimiento normal, y podría explicar por qué las personas con esta variante genética tienen más probabilidades de desarrollar alzhéimer más temprano en la vida», afirma Yadong Huang, director asociado del Gladstone Institute of Neurological Disease y autor sénior del estudio.
Investigaciones previas en neurociencia ya habían explorado cambios cerebrales relacionados con la edad, y algunos hallazgos recientes como la pérdida de sinapsis durante hibernación artificial han mostrado que ciertos cambios estructurales en el cerebro pueden ser reversibles.
APOE4 actúa desde dentro de las neuronas
La mayoría del APOE4 en un cerebro sano es producido por astrocitos, células que ayudan a sostener las neuronas. Por ello, los investigadores habían sospechado durante mucho tiempo que los astrocitos eran en gran medida responsables de la conexión entre APOE4 y el riesgo de alzhéimer. Los nuevos resultados apuntan en otra dirección.
Según los científicos, la hiperactividad del hipocampo asociada con APOE4 fue impulsada enteramente por APOE4 producido dentro de las propias neuronas. «Cuando eliminamos el gen APOE4 de los astrocitos, nada cambió», señala Zilberter. «Pero cuando lo eliminamos de las neuronas, las células se volvieron más grandes y comenzaron a funcionar normalmente otra vez».
Nell2, una posible diana terapéutica
Los investigadores identificaron a continuación el proceso molecular responsable de hacer que las neuronas APOE4 fueran más pequeñas y excitables. Examinaron patrones de actividad genética en células individuales de varios tipos celulares del hipocampo. Ese análisis destacó a Nell2, una molécula que aparecía en niveles inusualmente altos en neuronas portadoras de APOE4.
El equipo utilizó entonces CRISPRi, un método que reduce la actividad de un gen sin cambiar permanentemente el ADN, para disminuir Nell2 en neuronas hipocampales de ratones APOE4 adultos. Tras caer los niveles de Nell2, las neuronas se volvieron más grandes y menos excitables. El hallazgo indica que los niveles elevados de Nell2 son responsables de la actividad neuronal excesiva observada en cerebros portadores de APOE4.
Nell2 no había sido investigada previamente en conexión específica con APOE4. Sin embargo, investigaciones anteriores encontraron niveles elevados de la proteína en cerebros de pacientes de alzhéimer, con cantidades más altas asociadas a peor función cognitiva.
«Lo emocionante sobre Nell2 es que pudimos revertir las manifestaciones de la enfermedad en ratones adultos reduciendo su nivel», explica Huang. «Eso nos dice que el daño no es irreversible, y que puede haber una ventana para intervención incluso después de que los procesos de la enfermedad se hayan desencadenado».
El estudio fue financiado por el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares, y el Centro Nacional de Recursos para la Investigación de Estados Unidos.
