Investigadores del Instituto de Ciencia y Tecnología de Okinawa en Japón han demostrado que los recuerdos pueden sobrevivir a la pérdida masiva de sinapsis cerebrales. En un estudio publicado en Science, el equipo liderado por el neurocientífico Kazumasa Tanaka indujo un estado similar a la hibernación en ratones y observó que, a pesar de borrar más de la mitad de las conexiones sinápticas, los animales conservaron intactos sus recuerdos espaciales y contextuales.
La hipótesis dominante sobre la memoria sugiere que los recuerdos se almacenan cuando las conexiones entre neuronas se fortalecen y agrandan físicamente. Sin embargo, estas conexiones cambian constantemente: «Si comparas la disposición de estas conexiones el día uno con el día cuatro o cinco, es muy, muy diferente», explica Tanaka según Ars Technica. Para investigar cómo persisten los recuerdos a largo plazo sobre este hardware cambiante, el equipo decidió amplificar dramáticamente ese cambio.
Hibernación activada a voluntad
Aunque la hibernación es propia de ardillas, hámsters y osos, el circuito neural que la desencadena está presente en todos los mamíferos, incluidos los ratones, que no hibernan de forma natural. En 2020, un equipo dirigido por Takeshi Sakurai, de la Universidad de Tsukuba y colaborador del estudio actual, desarrolló una técnica para activar artificialmente este circuito estimulando las neuronas Q en el hipotálamo.
El resultado es un estado denominado QIH (hipotermia e hipometabolismo inducidos por neuronas Q). «Con nuestro protocolo, podemos reducir la temperatura corporal de los ratones a unos 20° Celsius, y su frecuencia cardíaca y respiratoria también disminuyen significativamente», detalla Tanaka. Los ratones permanecieron en este estado durante 48 horas antes de despertar. Durante ese tiempo, sus sinapsis sufrieron un colapso masivo.
Purga sináptica sin pérdida de memoria
Para medir la pérdida sináptica, los investigadores implantaron electrodos en el hipocampo de ratones en movimiento libre y registraron el disparo neuronal, que cayó un 70% durante la hibernación. Mediante microscopía electrónica de barrido de bloques seriados, confirmaron que más de la mitad de las sinapsis desaparecieron durante el QIH.
Según la teoría clásica de la memoria, esta purga debería haber borrado la mayor parte de los recuerdos. «Si aceptas que las trazas de memoria residen en la eficacia de las sinapsis individuales, si pierdes más de la mitad de las conexiones sinápticas, esperarías deterioro de la memoria después», razona Tanaka. Pero no fue así.
Antes de la hibernación, los ratones habían sido entrenados en dos tareas de memoria estándar: condicionamiento contextual de miedo (asociar una caja con una descarga leve) y un laberinto en cruz (navegar hacia una recompensa). Ambas tareas dependen del hipocampo. Tras despertar del QIH, los ratones ejecutaron ambas tareas igual de bien que los animales de control no hibernados. «Lo que encontramos en estos dos paradigmas conductuales es que la memoria estaba completamente intacta», afirma Tanaka.
Sinapsis que regresan al mismo lugar
La observación de las mismas dendritas durante ocho días reveló que las sinapsis desaparecidas durante la hibernación reaparecieron después del despertar. El 82% de ellas volvió exactamente al mismo sitio en la misma dendrita que ocupaban antes, muy por encima de lo que el azar permitiría.
Las sinapsis eliminadas tampoco fueron una muestra aleatoria. Usando la técnica eGRASP, que marca en verde las conexiones entre neuronas etiquetadas durante el aprendizaje, el equipo identificó sinapsis de engramas (conexiones especializadas que almacenan memoria). Las sinapsis de engrama aisladas en una dendrita fueron eliminadas; las agrupadas en clústeres espaciales densos sobrevivieron. Por qué la agrupación las protege aún no está claro. «En cuanto al mecanismo, no lo sabemos. Es uno de los proyectos en curso en el laboratorio», admite Tanaka.
Botones multisinápticos: arquitectura de la memoria
Al rastrear los clústeres supervivientes, los investigadores descubrieron que un tercio de las sinapsis de engrama agrupadas estaban unidas a estructuras raras llamadas botones multisinápticos, donde un solo terminal presináptico se conecta con múltiples espinas postsinápticas. En sinapsis aleatorias de ratones no hibernados, solo el 3,3% presentaba esta estructura.
Curiosamente, las sinapsis de engrama agrupadas eran ligeramente más pequeñas que sus vecinas, no las conexiones agrandadas y fortalecidas que predice el modelo clásico de memoria. Para confirmar que este patrón realmente seguía a la memoria, el equipo realizó un control negativo: sometieron a otros ratones a anestesia prolongada combinada con citocalasina D, un fármaco que bloquea la estabilización sináptica. Esa combinación también suprimió el disparo neuronal y eliminó una proporción comparable de sinapsis, pero los ratones salieron con la memoria de miedo deteriorada. En esos animales, las sinapsis de engrama agrupadas fueron destruidas indiscriminadamente.
Tanaka advierte que la comparación tiene limitaciones. «Por ahora, no hay forma de manipular la agrupación de conexiones sinápticas de engrama sin comprometer otros aspectos de las sinapsis y la red. Es un estudio asociativo más que una prueba de causalidad», reconoce. Aun así, si los hallazgos se confirman, sugerirían que un recuerdo no necesita ninguna sinapsis particular para sobrevivir, siempre que se preserve la arquitectura neuronal más amplia.
¿Vuelta a la configuración de fábrica?
El laboratorio de Tanaka ya está explorando una implicación más radical: «Si el cerebro se reconstruye después de la hibernación, ¿reconstruye el estado en que estaba antes, o alguna configuración preferida propia?», plantea el investigador. En experimentos preliminares con ratones modelo de epilepsia, la hibernación breve inducida justo antes del desarrollo de convulsiones suprimió completamente la aparición de epilepsia. «El desarrollo de epilepsia fue completamente suprimido tras la hibernación, aunque no se realizaron manipulaciones adicionales», afirma Tanaka.
Esto sugiere que el cerebro podría volver a un estado de red por defecto, algo así como sus ajustes de fábrica, en lugar de simplemente retomar donde lo dejó. Sin embargo, estos hallazgos sobre epilepsia aún no están publicados y se incluirán en un artículo de seguimiento.
Las aplicaciones clínicas en humanos quedan muy lejos. «Aún quedan muchos desafíos: medidas de seguridad más rigurosas, y también consideraciones éticas. Todos los estudios hasta ahora se han hecho en ratones. Necesitamos avanzar a ratas o monos y ver si la hibernación artificial tiene impacto en el funcionamiento del cerebro o no. Todavía tenemos muchas cosas que hacer», concluye Tanaka.
